V detstve náladový, introvertný a nie príliš spoločenský John neprekypoval vlastnosťami, ktoré by indikovali jeho skryté vlohy pre herectvo. Na strednej škole boli jeho najväčšími láskami šport a hudba. Kvôli vybudovaniu si lepšej reputácie a zaradeniu sa do futbalového družstva schudol v priebehu desiatich týždňov 30 kilogramov. Kľúčom k tomuto úspechu bola jeho vlastná "želatínová diéta", obnášajúca výhradne konzumáciu ovocnej vitamínovej želatíny.
Počas štúdií problematiky životného prostredia na Eastern Illinois University sa začal dostávať do kontaktu s divadlom a časom sa mu odovzdal natoľko, že načisto zanedbával ostatné predmety. Význam, ktorý bol na Eastern Illinois prikladaný tomuto umeleckému smeru mu ale nestačil a tak prestúpil na profesionálnejšiu Illinois State. Po ukončení štúdia v roku 1976 sa spolu s kamarátom vybrali do Chicaga, kde sa spolu s ďalším kamarátom - Garym Sinisom - stali členmi The Steppenwolf Theater Company. Do sveta filmu sa Malkovich prepracoval cez niekoľko televíznych projektov. V roku 1984 sa mu pošťastilo zahrať si v dvoch výrazných filmoch - MIESTA V SRDCI a VRAŽEDNÉ POLIA, pričom za výkon v prvom menovanom bol nominovaný na Oscara. Po tomto žiarivom úspechu prišli okamžite zaujímavé ponuky a Malkovich si mohol vyberať.
Počas nakrúcania filmu NEBEZPEČNÉ ZNÁMOSTI (1988) sa zblížil s Michelle Pfeifferovou, z čoho sa stala vďaka jeho ženatému stavu veľká aféra. Tá však nakoniec skončila tak, že John poslal obe ženy k vode a začal si pomer so študentkou Nicolettou Peyranovou. Malkovich je nesmierne zaneprázdneným a nevypočitateľným hercom. Prijíma role v hollywoodskych blockbusteroch (CON AIR) i neprofitabilných intelektuálskych úletoch (V KOŽI JOHNA MALKOVICHA). Jedným druhom filmov si zarába na živobytie, druhým potvrdzuje svoj výnimočný herecký talent. A ten je v jeho prípade skutočne nespochybniteľný.
