Brit David Thewlis chcel byť pôvodne rockovým muzikantom, ale keď jeho kamaráti z kapely odišli študovať na Guildhall School of Music and Drama, vybral sa v ich šlapajach. Divadlo v sebe v najbližších rokoch priživoval hraním v The Barbicon alebo Young Vic.
Prvý krát zaujal sitcomom ONLY FOOLS AND HORSES. Kritika si ho všimla (napr. cena v Cannes) vďaka tulákovi v dráme Mikea Leigha NAHÝ (Leigh ho režíroval už v ŽIVOT JE SLADKÝ).
Výrazné úlohy vytvára od polovice 90. rokov: básnik Verlaine vytvárajúci kontroverzný vzťah s mladým básnikom Rimbaudom (Leonardo DiCaprio) v ÚPLNOM ZATMENÍ (r. Agnieszka Hollandová); uprostred mora stroskotaný pracovník OSN dostanúci sa na ostrov, kde šialený vedec a jeho pomocník (Marlon Brando, Val Kilmer) robia experimenty s ľudskou a zvieracou DNA v adaptácii Wellsovho OSTROV DR. MOREAUA (r. John Frankenheimer); podlý kráľ Einon, proti ktorému bojuje udatný rytier (Dennis Quaid) a posledný žijúci drak (hlas Seana Conneryho) vo fantasy nakrútenej na Slovensku DRAČIE SRDCE; Peter Aufschnaiter sprevádzajúci rakúskeho horolezca (Brad Pitt) v dobrodružnej dráme SEDEM ROKOV V TIBETE (r. Jean-Jacques Annaud); samotársky klavirista nachádzajúci vzťah s africkou slúžkou (Thandie Newtonová) v Bertolucciho OBLIEHANÍ.
Popri tom stvárňoval menej výrazné postavy vo filmoch známych režisérov, ako sú Michael Hoffman (ČAS ZMYSELNOSTI) či bratia Coenovci (BIG LEBOWSKI). Od roku 2004 začína byť dovtedy predsa len pomerne fádny Thewlisov prejav s nevýrazným vzhľadom jeho dôležitou chameleónskou prioritou. Často sa špecializuje na postavy až mentorské: nový profesor boja proti čiernej mágii Lupin v HARRY POTTER & VÄZEŇ Z AZKABANU (mal hrať už profesora Quirrella v „Kameni mudrcov“); mních sprevádzajúci radou i mečom na ceste za zmyslom jeho života mladého kováča (Orlando Bloom) v historickom epose Ridleyho Scotta KRÁĽOVSTVO NEBESKÉ; novinár Jennings pomáhajúci politikovi Thornovi (Liev Schreiber) v pátraní po pravej identite dieťaťa, ktoré podstrčil manželke (Julie Stilesová) po tom, čo ich skutočné dieťa umrelo v remakeu satanskej klasiky OMEN 666. Ďalej vytvoril rolu kapitána Wingfielda v Malickovom ambicióznom THE NEW WORLD a vedľajšiu úlohu superintendanta Washburna v ZÁKLADNOM INŠTINKTE 2.
Má na konte autorský krátkometrážny film HELLO, HELLO, HELLO. Na ňom sa podieľal ako režisér, scenárista, producent a muzikant. V roku 2003 nakrútil, znova podľa vlastného scenára, snímku CHEEKY. Svoju všestrannosť dokazuje aj tým, že v súkromí sa venuje napr. maliarstvu, hudbe a písaniu.
