Brian Mannion Dennehy se narodil se v Bridgeport, v Connecticutu, jako syn Hannah a Edwarda Dennehyových; má dva bratry, Michaela a Edwarda (jeden se stal později federálním agentem). Otec byl korespondentem. Rodina se přestěhovala na Long Island do New Yorku, v Mineole Brian vystudoval střední školu (Chaminade High School) a s fotbalovým stipendiem pokračoval na Columbijské univerzitě v oboru historie. V dramatickém oboru promoval na Yale.
K jeho raným filmům patří PODLÁ HRA (1978) s Chevy Chasem a Goldie Hawnovou a romantická komedie 10 (1979) s Bo Derekovou a Dudley Moorem. Jeho zásadní a po světě asi nejznámější filmovou rolí byl ješitný šerif Will Teasle v kasovním trháku a dnes již legendárním akčním snímku RAMBO – PRVNÍ KREV (1982), který se dočkal dalších tří „pokračování“. „Rambo“ ho vyzdvihl do silnějších hereckých postů: vedle Lee Marvina a Williama Hurta v thrilleru z období Studené války PARK GORKÉHO (1983). Úplatného šerifa si “vystřihl” ve westernu SILVERADO (1985) a ve stejném roce i cizí bytost ve sci-fi ZÁMOTEK (1985). Pozoruhodnější vedlejší role ztvárnil ve filmech jako ORLOVÉ PRÁVA (1986) s Redfordem a Hannahovou nebo v thrilleru SMRTÍCÍ TRIKY (1986, F/X - Murder by Illusion) s Bryanem Brownem.
Zahrál si v mysteriózní krimi s Harrisonem Fordem PODEZŘENÍ (1990) i v pokračování „Triků“ - SMRTÍCÍ TRIKY 2 (1991, F/X2 - The Deadly Art of Illusion). V průběhu 80. let se vypracoval na ceněného charakterního herce, obsadil vedoucí úlohu policisty, ze kterého se stal spisovatel, v thrilleru vedle Jamese Woodse BESTSELLER (1987) a své umělecké postavení pak jen upevnil v Greenawayově dramatu THE BELLY OF AN ARCHITECT (1987) o architektovi trpícím rakovinou, za kterého dostal cenu pro “nejlepšího herce” na mezinárodním filmovém festivalu v Chicagu ("Objevil jsem se v mnoha filmech, ale toto byl první, který jsem vytvořil.”)
Známý je možná také jako Big Tom Callahan z komedie TOMMY BOY (1995), jako Ted Montague ze zmodernizovaného dramatu ROMEO A JULIE (1996) s Di Capriem nebo seržant O´Shea z akčního remaku PŘEPADENÍ 13. OKRSKU (2005) s Ethanem Hawkem a Laurencem Fishburnem. Nedávno Brian propůjčil svůj hlas kryse Djangovi, otci hlavní postavičky v animovaném snímku RATATOUILLE (2007).
Profesionální televizní dráhu započal hostováním, menšími rolemi v populárních seriálech 70. a 80. let jako byly „Kojak“, „Dallas“ nebo „Dynastie“ a objevil se i v jedné epizodě „Miami Vice” (v sezóně 1987-88). Po boku Brada Davise ztvárnil seržanta Neda T. "Frozen Chosen" Colemana ve válečném televizním filmu A RUMOUR OF WAR (1980). Z čistě televizní produkce uveďme SKOKIE (1981), drama DEN PRVNÍ (1989), A KILLING IN A SMALL TOWN (1990) vedle Barbary Hersheyové, thriller ZA BÍLÉHO DNE (1991) a THE BURDEN OF PROOF (1992). V mrazivé minisérii „To Catch a Killer" (1992) ztvárnil brutálního vraha Johna Wayne Gacyho a Jackie Pressera v dramatu ŠÉF (1992, Teamster Boss: The Jackie Presser Story).
Šestkrát byl nominován na televizní cenu Emmy. Kupříkladu za Willyho Lomana v remaku SMRT OBCHODNÍHO CESTUJÍCÍHO (2000) – v původní divadelní hře se už předtím předvedl na Broadwayi a později i v Londýně. Ačkoli Emmy nezískal, obdržel za svoji úlohu Zlatý glóbus. Na poslední Emmy byl pak nominován za drama OUR FATHERS (2005) zaobírající se skandálem kolem pohlavního zneužívání v římskokatolické církvi.
V letech 1992 – 1996 zářil v pěti populárních televizních kriminálkách o „Jacku Reedovi”, kde se poprvé účastnil koprodukce, režie i tvorbě scénáře. Dočkal se parodie v animovaném seriálu “Městečko South Park” a zmíněn byl také v jednom z dílů „Simpsonových”. V lednu 2007 zazářil jako kriminálník na odpočinku, který se opět touží setkat se svojí dcerou a uznat svoje zločiny v jednom díle „Law & Order: Special Victims Unit“. V dubnu 2008 hostoval jako šéf Mickey v "30 Rock" a v současné době (2008) dává dohromady filmový materiál pro vlastní minisérii (pro “History Channel”) nazvanou "Brian Dennehy's America", ve které cestuje ze svého rodiště v Nové Anglii až na Severozápad k Pacifiku a ptá se místních, proč milují svoji zemi.
Frekventovaně se objevoval na divadelních prknech v Chicagu a v roce 1995 debutoval na Broadwayi v “Translations“. Za své výkony v Chicagu se stal roku 1999 prvním mužským představitelem s cenou Sarah Siddonsové. Dennehy získal dvě divadelní ceny Tony, obě pro „nejlepšího herce ve vedoucí úloze“ (první za Millerovo drama „Smrt obchodního cestujícího“ v roce 1999, za kterou získal i Cenu Laurence Oliviera a druhou za Neillovu “Long Day's Journey into Night“ v roce 2003, obě v režii Roberta Fallse). V létě roku 2008 se zúčastnil Stratfordského Shakespearovského festivalu v kanadském Ontariu kde ho fanoušci mohli vidět jako francouzského krále v klasikově „Konec dobrý, všechno dobré“ (All's Well that Ends Well).
V roce 1989 se stal Dennehy diskutabilním válečným veteránem, když do „Timesů“ uvedl, že byl ve Vietnamu poraněn šrapnelem. V roce 1993 pak řekl pro Playboy, že ve Vietnamu sloužil pět let. Pravdou je, že sloužil u mariňáků, ale na Okinawě a nikdy se nezúčastnil žádných bojů, natož aby byl raněn. Za svoje falešné výroky se v roce 1999 omluvil. Žije střídavě ve West Gilgo Beach na Long Islandu a ve Woodstocku v Connecticutu, vlastní také dům v Santa Fe a chatu v Irsku. Miluje plachtění. Judith Scheffovou si vzal v roce 1959, v roce 1974 se rozvedli. Od roku 1988 žije s Jennifer Arnottovou. Je otcem hereček Elizabeth a Kathleen Dennehyových a dvou adoptovaných dětí, Cormacka a Sarah a stal se údajně první celebritou, která podstoupila bandáž žaludku s cílem zbavit se nadbytečných kilogramů.
Dlouhý čas jsem byl skutečně alkoholikem, pití nicméně nikdy neovlinilo moji práci. Vztahy ovšem ano. Nikdy jsem nikoho nezabil, ale dělal jsem lidi nešťastnými, včetně sebe a osob, na kterých mi ohromně záleží, jako jsou třeba moje děti
(citace z roku 1993)
