Claudio Santamaria se narodil a vyrostl v Římě, kde také navštěvoval umělecké gymnázium. V mládí si přivydělával dabováním, kterému se občas věnuje dodnes. Přes neúspěch u přijímacích zkoušek na divadelní akademii začal hrát v divadle. Na filmové plátno vstoupil s filmem FUOCHI D'ARTIFICIO režiséra Leonarda Pieraccioniho. Mezi dalšími, které natočil, bylo například i OBLEŽENÍ Bernarda Bertolucciho, první výraznější úspěch ale zaznamenal až s filmy ALMOST BLUE a L'ULTIMO BACIO - za prvně jmenovaný byl nominován na Stříbrnou stuhu, za druhý na Davida di Donatello. Na Stříbrnou stuhu byl nominován také za filmy PAZ! a ČAS MINULÝ. Vítězství tohoto ocenění se ovšem dočkal až za film ROMANZO CRIMINALE, ke ztvárnil roli Dandiho. Tento snímek znamenal spolu s filmem DĚVČATA VŠECHNO ZMĚNÍ velký úspěch v Santamariově kariéře.
V roce 2006 dostal drobnou roli v 21. bondovce CASINO ROYALE. O rok později hrál v televizní sérii RINO GAETANO - MA IL CIELO E SEMPRE PIU BLU vyprávějící životní příběh kalabrijského zpěváka Rina Gaetana. V roce 2007 natočil s režiséry Davidem Barlettim a Lorenzem Contem film FINE PENA MAI, kde se dokonce objeví celý nahý.
V létě 2007 mu jeho o patnáct let mladší partnerka Delfina Delettrez Fendi porodila dceru Emmu.
