Narodila se v New Yorku, je dcerou scénáristy, režiséra a herce Petera Mastersona a herečky Carlin Glynn, má dva sourozence, rovněž herce, Petera Jr. a Alexandru. Již od dětství sbírala zkušenosti v oblasti herectví, v letních kursech, se zájezdovým divadlem Stage Manor v Catskillsu. Ve svých 9 letech debutovala ve filmové adaptaci Stepfordských paniček (1975), kde hrála po boku svého otce, v 15 letech účinkovala na Brodwayi v představení Alice in Wonderland (Alenka v říši divů). Než kariéru dětského herce však volila raději pokračování ve studiu, takže na New York University později vystudovala antropologii a film. Po ukončení studia se však již naplno věnovala herectví.
V r. 1986 účinkovala ve filmu AT CLOSE RANGE spolu se Seanem Pennem a Christopherem Walkenem, výrazněji na sebe upozornila v protiválečném dramatu GARDENS OF STONES - Zahrady z kamene (r. F.F.Coppola) a dalších (SOME KIND OF WONDERFUL, 1987 Báječná chvíle). V r. 1991 sklidila vynikající kritiky za jednu z hlavních rolí ve filmu FRIED GREEN TOMATOES – Smažená zelená rajčata, který byl rovněž v nominaci na Oscara (vedlejší role Jessica Tendy + scénář). Za zmínku dále stojí role duševně nemocné Joon ve filmu BENNY AND JOON (1993), kde si zahrála spolu s Johnny Deppem (a Aidanem Quinnem) a v divácky úspěšných BAD GIRLS – Pistolnice (1994) a BED OF ROSES - Postel plná růží (1996). Zajímavé herecké úkoly měla ve filmech DIGGING TO CHINA – Tunel do Číny (1998), THE BOOK OF STARS – Zápisník hvězdné oblohy (2001), SOMETHING THE LORD MADE (2004), THE SISTERS – Sestry (2005).
Po r. 2000 filmovou tvorbu prostřídávala i tou televizní, účinkovala v projektech TV stanic CBS, HBO – v seriálech KATE BRASHER, který i produkovala, LAW AND ORDER: SPECIAL VICTIM UNITS. Rovněž se vrátila na Brodway, kde zaznamanela velký úspěch v muzikálu Nine, za který byla nominována (Tony Award) v r. 2003 na cenu za nejlepší hereckou roli v muzikálu.
Mary Stuart Masterson nepůsobí jen na poli hereckém, je aktivní i v jiných oblastech: namluvila mnoho audio knih, produkovala několik filmových a TV projektů, napsala scénář k filmu ON THE EDGE (2001), který i sama zrežírovala s tím, že úspěšné režijní působení prozatím završila velice působivým snímkem The CAKE EATERS (2007) s Kristen Stewart v hlavní roli, když tento film byl úspěšný i na filmových festivalech, lde získal 4 vítězství.
M. S. Masterson je potřetí vdaná a v květnu letošního roku oznámila, že očekává narození svého prvního dítěte.
Mirka "neneka" D.
