Lisa se narodila židovským rodičům Alvin a Bonnie Edelsteinovým. Vyrůstala ve Wayne, New Jersey, navštevovala New York University.
Svojí hereckou kariéru začala jako hostující herečka v seriálech jako například Seinfeld, ER, Just Shoot Me, Frasier, Without A Trace a Sports Night. Předtím se stala všeobecně známou díky hraní v The West Wing, Ally McBealovej a Felicity. Hrála též Lauru ve filmu Black River.
V roce 1996 představovala hlas Mercy Gravesove v animovaném televizním seriálu Superman. Tuto rolu si několikrát zopakovala, například v epizodách ze seriálu Justice League a Justice League Unlimited.
Nejvíce jí ale proslavila role v seriálu Dr. House, za který získala ocenění Satellite Award v roku 2005 za roli Dr. Cuddyové. Je autorkou divadelních her, píše a komponuje muzikály (například: Positive Me - tématika AIDS).
Jan "JohnO.O" Čermák
